Las fracturas atípicas del fémur (FFA)  se asocian al tratamiento anti-resortivo prolongado.   Su patogenia se desconoce. Sin embargo, el hecho de que afecten a una proporción muy baja de pacientes tratados con anti-resortivos, la aparición de fracturas similares en enfermedades óseas monogénicas, las diferencias raciales, la frecuente bilateralidad y la ausencia de traumatismo previo sugieren una predisposición genética. Por eso, decidimos hacer un estudio de secuenciación de exoma y análisis de variantes raras y comunes en pacientes con FFA. 

Se analizaron 14 exomas de pacientes con FFA mediante NGS (Fundación de Medicina Genómica, Santiago de Compostela). Se identificaron las variantes patogénicas/probablemente patogénicas mediante procedimientos convencionales. Posteriormente se analizó la acumulación de variantes en un conjunto de 457 genes relacionados con la homeostasis esquelética. Los resultados se compararon con los obtenidos en el análisis de exoma de pacientes con osteoporosis (OP, n=27) y se replicaron con las muestras de IBS del proyecto  1000 genomas (1000G, n=107).

En una paciente se encontró una variante patogénica en el gen ALPL, que codifica la fosfatasa alcalina. No se hallaron otras variantes patogénicas.  Sin embargo, la comparación del número de variantes en pacientes con FFA y con OP sin FFA  mostró un acúmulo significativo en 13 genes. Tras replicar los resultados con las muestras de 1000G, identificamos  3 genes (SUCO, AKAP13 y UGT1A5) con distribución de variantes   significativamente distinta  en los pacientes con FFA.   SUCO y AKAP13 están relacionados con la osteogénesis, mientras que UGT1A5 es una UDP-Glucuroniltransferasa esencial para la eliminación y desintoxicación de fármacos, xenobióticos y diversos compuestos endógenos.

En la mayoría de los casos, las  FFA parecen  tener un origen poligénico. La acumulación de variantes de SUCO, AKAP13 y UGT1A5 podría constituir un componente de riesgo para la aparición de FFA.