La telangiectasia hemorrágica hereditaria (THH) es una enfermedad rara autosómica dominante que provoca un trastorno de los vasos sanguíneos. Los genes asociados a esta enfermedad son ENG (relacionado con THH tipo 1), ACVRL1 (relacionado con THH tipo 2) y minoritariamente, SMAD4 y GDF2. Todos ellos codifican para proteínas involucradas en la vía de señalización TGFβ/BMPs. En este estudio se pretende identificar la causa genética subyacente a la epistaxis que sufría una mujer de 56 años desde la infancia y que, tras la menopausia, ha aumentado en frecuencia y abundancia.

Se realiza, en ADN extraído de sangre, un exoma dirigido a los genes asociados a THH y posterior confirmación mediante secuenciación Sanger. Se realizaron estudios de cosegregación en la madre y las hijas de la paciente mediante secuenciación Sanger. Se generó el haplotipo flanqueante al gen ACVRL1 tras el análisis de los microsatélites D12S347, D12S2211, D12S1677 y D12S1712 mediante PCR fluorescente. Se completó el estudio en la paciente con NGS de alta profundidad en muestra de frotis bucal.

El exoma dirigido reveló la presencia de variante normal y de dos variantes missense de significado incierto (VUS) en mosaico en el nucleótido 1028 del gen ACVRL1 (NM_000020.3:c.[1028A>C, c.1028A>G];[=]; p.[(Q343P; Q343R)];[=]), cada una con una frecuencia cercana al 25% en sangre, y del 32% y 16%, respectivamente, en muestra de frotis bucal. Los estudios de cosegregación indican que ninguna de las familiares es portadora de las mismas. Además, la madre y las hijas de la paciente comparten haplotipo, lo que, de manera indirecta, confirma que ambas variantes se encuentran en el mismo alelo.

La paciente presenta, en mosaico, dos variantes missense de novo, en la misma posición genómica y alelo, que explicarían su enfermedad y que serían resultado, probablemente, de un error de reversión producido durante el estadio embrionario de una célula.