La leucemia linfocítica crónica (LLC) es la leucemia más común en los países occidentales, con un curso clínico muy heterogéneo e incurable. Considerando la importancia de la autofagia en el desarrollo de tumores sólidos y hemopatías, investigamos si polimorfismos de único nucleótido (SNPs) en genes de la vía de la autofagia influyen sobre el riesgo a desarrollar LLC. Además, analizamos su impacto sobre la supervivencia global (SG) y la supervivencia libre de progresión (SLP) de los pacientes.

Analizamos 51.071 SNPs en 234 genes en las poblaciones de InterLymph, UKBiobank, FinnGen y CRuCIAL que incluyeron 5.518 casos de LLC y 650.769 controles europeos. Los análisis de asociación se ajustaron por edad, sexo y país de origen. Además, investigamos el impacto funcional de los SNPs de interés sobre la respuesta inmune con datos del Human Functional Genomic Project (HFGP).

El meta-análisis de las 4 cohortes confirmó por primera vez la asociación de las variantes CDKN2A_rs3731204 (OR=0.72, p=7.43×10^-10), BCL2_rs4940571 (OR=1.17, p=4.93×10^-05), BCL2_rs9944895 (OR_META=1.12, p=2.72×10^-05) y EGFR_rs12718945 (OR=0.87, p=8.89×10^-05) con el riesgo a desarrollar LLC. A nivel funcional encontramos que el SNP CDKN2A_rs3731204 es un eQTL para CDKN2A en sangre (p=5×10^-07). Además, observamos que los portadores del alelo BCL2_rs4940571G tenían un mayor número de células T reguladoras FOXP3+Helios+, mayores concentraciones serológicas de IL10Ra (p=0.007, p=0.008) y menores concentraciones de IFNg y enRAGE (p=0.004, p=0.001). Además, los portadores del alelo EGFR_rs12718945G tenían un mayor número de células efectoras CD8+CD45RA+CD27- y células efectoras de memoria CD8+CD45RO+CD27-(p=0.002, p=0.005) y menores niveles de IL6 tras la estimulación in vitro de PBMCs con CpG (p=0.001). Los análisis de SG y SLP no mostraron resultados significativos.

La presencia de variantes genéticas en los genes CDKN2A, BCL2 y EGFR influye sobre el riesgo a desarrollar LLC, pero no determinan la supervivencia de los pacientes.