La genómica evolutiva analiza la restricción y presión selectiva nucleotídica, categorizando su importancia funcional. Estudio genómico evolutivo del gen MC4R (OMIM*155541), causal del 5-8% de la heredabilidad monogénica a obesidad no-sindrómica (OMIM#618406), relacionado con su progresiva constricción funcional en humanos.

Genómica comparativa del gen MC4R en 481 pacientes, un orangután, 17 delfines y 3 belugas, usando el Software MEGA (https://www.megasoftware.net/) y reanálisis en Rstudio mediante diversos paquetes del lenguaje de programación R (R), para cálculo de distancias genéticas e inferencia de árbol filogenético.

MEGA y R separaron las especies eficientemente, reproduciendo distancias genéticas similares: pacientes portadores de SNPs en promotor (0,00000582), pacientes patrón molecular de referencia, portadores de variantes missense (0,00000209), delfines (0,0885045930) y belugas (0,0945649426), consecutivamente. El gen MC4R resultó conservado en el 64% de las bases entre mamíferos marinos, mostrando 14 cambios bialélicos: 10 SNPs sinónimos, 3 missense, 1 nonsense. Entre pacientes mostró conservación del 99%, identificándose 4 SNPs en promotor, 2 SNPs sinónimos y 14 missense; 10 de estas últimas 14 se consideraron patogénicas, apoyado por los datos de alineamiento entre ortólogos que aportan Align-GVGD, SIFT,  Mutation Taster y PolyPhen 2. Estas 10 variantes estaban localizadas en bases restringidas.

La distancia evolutiva menor calculada fue entre el grupo de 14 pacientes portadores de variantes missense y el de mamíferos marinos. La serie de pacientes se consideran individuos de máxima susceptibilidad a portar variantes en MC4R, aun así mostró una conservación del 99%. Nuestros datos relacionan la constricción funcional de su proteína Mc4r con su papel clave en el desarrollo del fenotipo de obesidad hiperfágica asociado en humanos. Los análisis de genética evolutiva molecular podrían incrementar la eficiencia y precisión de los modelos computaciones para predicción de patogenicidad de variantes, actualmente dependientes de la calidad de las secuencias y correcta selección de los ortólogos incluidos en los alineamientos integrados.