El sistema ClinGen/ACMG/AMP combina múltiples evidencias independientes a favor (o en contra) de que una variante sea patogénica, asigna un peso específico a cada evidencia y combina las evidencias de forma estandarizada para producir una clasificación final (Pathogenic/Likely Pathogenic/VUS/Likely Benign/Benign). ClinGen/ACMG/AMP integra evidencias clínicas, genéticas, funcionales y predictivas, pero no considera aspectos estructurales (derivados de un archivo PDB).

Aquí evaluamos la posibilidad de incorporar un predictor ddG (impacto en la estabilidad de la proteína) a ClinGen/ACMG/AMP. Para ello, analizamos variantes missense en los dominios RING y BRCT de BRCA1, evaluando la capacidad discriminatoria de siete predictores ddG y su grado de correlación con BayesDel (aplicado actualmente a la clasificación ClinGen/ACMG/AMP de variantes missense en BRCA1).     

Partimos de una cohorte (N=1519) de variantes missense de acceso público con datos funcionales calibrados (LOF, N=337; FUNC, N=1182). Calculamos ddG con SDM, INPS-3D, POPMUSIC, Dynamut2, MAESTRO, CUPSAT y FoldX5.0 (PDBs 1JM7 y 1T15). BayesDel se extrajo de Ensembl (VEP). El análisis estadístico y representaciones se realizaron con los paquetes ggplot2, pROC y RROC de R. Las razones de probabilidad (LRs) se calcularon on-line (https://gwiggins.shinyapps.io/lr_shiny). 

El estudio demuestra que ddG es capaz de discriminar LOF/FUNC, aunque la diferencia entre programas fue notable. FoldX5.0 demostró ser muy superior al resto, alcanzando una AUC de 0.874. CUPSAT apenas demostró capacidad discriminatoria (AUC de 0.643). Utilizando puntos de corte de ≤+1kcal/mol y ≥+3kcal/mol, FoldX5.0 aporta una evidencia LOF(FUNC) a 355(766) variantes, dejando sin evidencia 398(26%). En ambos casos, la evidencia alcanzó una fuerza moderada (LRs de 6.869 y 0.158, respectivamente). La correlación ddG/BayesDel es positiva pero modesta (0.28).

ddG (FoldX5.0) genera una evidencia computacional independiente de fuerza moderada susceptible de ser incorporada a ClinGen/ACMG/AMP, al menos para la clasificación de variantes missense en los dominios RING y BRCT de BRCA1.