La fibrosis pulmonar (FP) es una enfermedad crónica que se caracteriza por la formación progresiva de tejido fibroso en el pulmón, manifestaciones clínicas variables y una elevada tasa de mortalidad. Los avances en la secuenciación del ADN han permitido descubrir variantes raras en los genes relacionados con telómeros asociadas a FP familiar de herencia autosómica dominante. La identificación de variantes genéticas en estos casos puede tener un efecto pronóstico y predictivo de la enfermedad y proporcionar un enfoque integral en el manejo clínico del paciente y un adecuado asesoramiento genético a sus familias.

Estudiamos a un paciente varón de 55 años con FP y antecedentes familiares con tres hermanos fallecidos por la misma causa. Se realiza NGS de exoma en muestra de ADN de sangre periférica y secuenciación Sanger de las regiones de interés. Se utilizan herramientas bioinformáticas, así como técnicas de genética molecular y se diseña un estudio funcional específico en muestra de ARN.

Hemos identificado una variante nueva en heterocigosis en el sitio canónico donador de splicing, IVS12+2dupT, en el gen PARN, que codifica una 3’-exoribonucleasa que regula la maduración y estabilización del componente ARN de la telomerasa (hTR/TERC). El estudio funcional en ARN revela la presencia de un transcrito alterado en la muestra del paciente que supone la eliminación del exón 12 en pauta de lectura. Esta región se localiza en el dominio funcional ribonucleasa de la proteína.

Variantes en el gen PARN presentan una alta variabilidad en las manifestaciones clínicas, penetrancia incompleta y edad de aparición tardía de síntomas. La identificación de esta nueva variante en PARN y el estudio del pedigree familiar revela una elevada penetrancia y pone de manifiesto la relevancia de realizar una estrategia multidisciplinar que incluye el estudio genético y el manejo clínico para ofrecer un asesoramiento personalizado de los pacientes y sus familiares.