La Hipertensión Arterial Pulmonar (HAP) es una enfermedad poco frecuente caracterizada por la elevación de la presión sanguínea en las arterias pulmonares causando insuficiencia cardiaca progresiva y conduciendo a una muerte prematura. En este estudio se pretende identificar, seleccionar y validar variantes patogénicas en genes previamente asociados a HAP e investigar nuevos genes y variantes potencialmente implicados en el desarrollo de la enfermedad.

Se han analizado 55 pacientes diagnosticados clínicamente con HAP y 21 familiares no afectos mediante el uso de la secuenciación del exoma completo (WES). El análisis de los resultados se llevó a cabo mediante un algoritmo bioinformático de priorización de variantes propio.

El análisis genético permitió detectar variantes patogénicas o de significado incierto (VUS) en el 30,9% en genes previamente relacionados con HAP, además de la identificación de tres VUS en tres nuevos genes candidatos: ATF2, HDAC5 y UACA. Variantes en ATF2 y UACA pueden influir en la hiperproliferación y resistencia a la apoptosis de células vasculares pulmonares y contribuir al desarrollo de HAP. Además, un incorrecto funcionamiento de los mecanismos reguladores de acetilación de proteínas postraduccionales en los que participa el gen HDAC5 también contribuyen en el desarrollo de HAP al producir una firma epigenética aberrante que agrava el proceso de remodelación vascular característico.

La secuenciación completa del exoma permite identificar variantes causales en genes previamente relacionados con HAP para llevar a cabo un diagnóstico y permite ampliar el estudio en aquellos casos no concluyentes para identificar variantes en nuevos genes potencialmente implicados en la enfermedad , aunque se necesitan más estudios para describir la implicación de estos genes en la HAP.