La ataxia espinocerebelosa 37 (SCA37) se caracteriza por un síndrome cerebeloso puro descrita originalmente en la Península Ibérica. Los pacientes presentan en heterocigosis una inserción patogénica (ATTTC)n flanqueada por repeticiones (ATTTT)n en el gen DAB1, causando una desregulación del cerebelo. Aquí se caracteriza mediante secuenciación de moléculas largas por nanoporos la configuración 5’(ATTTT)n-(ATTTC)n-3’(ATTTT)n de los alelos SCA37, determinando signaturas epigenéticas específicas de tejido para establecer nuevas correlaciones moleculares y clínicas. Además, se determina el origen y la antigüedad de la mutación.

Se incluyeron ADNs de linfocitos, fibroblastos y cerebelo de 11 pacientes SCA37. El locus 5’(ATTTT)n-(ATTTC)n-3’(ATTTT)n de SCA37 se enriqueció mediante CRISPR-Cas9 para secuenciación mediante lecturas largas. Se generaron modelos predictivos de regresión lineal mediante machine learning para la edad de inicio y duración de la enfermedad considerando datos clínicos, genéticos, y epigenéticos de los alelos SCA37.

Las configuraciones de los alelos patogénicos 5’(ATTTT)n-(ATTTC)n-3’(ATTTT)n presentan diferencias significativas de inestabilidad y metilación tejido específicas. Se obtuvo un modelo predictivo para la edad de inicio, considerando el género y la repetición (ATTTC)n, y modelos predictivos de regresión para la edad de inicio y duración de la enfermedad con la repetición 3’-(ATTTT)n y siete posiciones CpG diferencialmente metiladas en el cerebelo de SCA37. Se identificó una región genómica común de 964 kb que comprende la inserción (ATTTC)n en los pacientes de España y Portugal, evidenciando un origen común de la mutación SCA37 en la Península Ibérica hace 859 años (IC del 95 %: 647-1378).

Se determinó con exactitud la configuración de las repeticiones patogénicas 5’(ATTTT)n-(ATTTC)n-3’(ATTTT)n. Se determinaron nuevas correlaciones genotipo-fenotipo, e identificaron signaturas de metilación diferenciales específicas en el cerebelo que pueden causar la desregulación patogénica de DAB1 en SCA37. Además, se demostró un origen común reciente de la mutación SCA37 en la Península Ibérica hacia 1.164.