Las hipoacusias son el defecto neurosensorial más frecuente en humanos y se caracterizan por su alta heterogeneidad genética. Actualmente se han mapeado más de 150 loci de hipoacusia, pero en su gran mayoría el gen implicado es desconocido. El objetivo de este trabajo es la identificación de nuevos genes de hipoacusia y la investigación de los mecanismos de patogénesis subyacentes.

Hemos aplicado análisis de ligamiento en una familia china con hipoacusia neurosensorial autosómica dominante (HNAD) y secuenciación de exoma completo (WES) en una colección de 96 casos familiares de origen español con HNAD sin diagnóstico molecular. Hemos realizado estudios funcionales in vitro y generado el modelo murino knock-out condicional de CGN y el ratón knock-in para la mutación identificada.

Hemos identificado una variante en heterocigosis en CGN (cingulina), c.3330delG (p.Leu1110Leufs*17), que segrega en una familia china con HNAD. La cingulina es una proteína asociada al citoesqueleto localizada en las uniones apicales estrechas de las células epiteliales que no estaba implicada en patología. La cingulina interactúa con los principales filamentos del citoesqueleto y regula la actividad de RhoA. En el órgano de Corti se expresa en las uniones apicales de las células ciliadas (placa cuticular y cinturón circunferencial).  Los ratones knock-in y el knock-out condicional de CGN manifiestan una hipoacusia progresiva en altas frecuencias, degeneración de las células ciliadas y sensibilidad elevada a daño por ruido. Estudios in vitro y en ratones knock-in evidencian expresión reducida y localización subcelular anormal de la proteína mutante, supresión de la actividad de polimerización de la actina y alteración de la morfología de la placa cuticular y penacho de estereocilios.

Nuestros hallazgos indican que CGN es un nuevo gen de hipoacusia implicado en el mantenimiento de la estructura apical normal de las células ciliadas de la cóclea y fundamental para una correcta función auditiva.