Los pacientes con asma pueden experimentar brotes episódicos conocidos como exacerbaciones. Aunque se ha estudiado su genética, aún no se ha investigado el papel de la metilación del ADN (ADNm) en las exacerbaciones. Nuestro objetivo consistió en evaluar si la ADNm se asocia con las exacerbaciones del asma.

Se realizó un meta-análisis de asociación del epigenoma completo con datos de la micromatriz Illumina MethylationEPIC procedentes de 406 muestras de sangre de españoles y los resultados se validaron en 222 europeos. Los modelos de regresión lineal se corrigieron por edad, sexo, efecto de lote, ascendencia genética y heterogeneidad celular, y se meta-analizaron aplicando modelos de efectos fijos o aleatorios con METASOFT. Las sondas sugerentes se detectaron con una tasa de descubrimiento falso <0,1, y el umbral de significación de todo el genoma se estableció en p<9×10^-8. Las regiones diferencialmente metiladas se estimaron utilizando tres métodos (DMRcate, comb-p y dmrff). Además, se realizaron análisis de enriquecimiento para las 100 sondas más significativas en señales identificadas en estudios previos y de genes con las herramientas EWAS Toolkit y Enrichr, respectivamente.

Se identificaron 4 sondas (cg25345365, cg06710464, cg03546163 y cg15508223) asociadas sugerentemente con las exacerbaciones, siendo la sonda cg25345365 significativa a nivel genómico (ZBTB16, p=1,52x10^-8). Las asociaciones de las sondas cg25345365 (ZBTB16) y cg06710464 (BAIAP2) se validaron en europeos (p<0,05). Además, una región diferencialmente metilada anotada al gen CPNE6 se asoció significativamente. Los análisis de enriquecimiento revelaron un enriquecimiento significativo en factores relacionados con el asma (tabaquismo, contaminación del aire y mortalidad), además de un enriquecimiento en la vía de señalización Notch (p ajustado<0,05) relacionada con el desarrollo pulmonar.

Los niveles de metilación del ADN se asociaron con las exacerbaciones del asma en europeos a niveles de sondas individuales y de regiones diferencialmente metiladas.