El cáncer hereditario (CH) supone alrededor del 3% de los cánceres diagnosticados. Con el descubrimiento de nuevos genes de predisposición y el uso de paneles de secuenciación masiva (NGS), se ha incrementado la tasa de detección de variantes germinales. Sin embargo, en numerosos casos con una llamativa historia personal y/o familiar no se logra identificar una causa genética germinal.

El objetivo de este estudio es identificar casos de mosaicismo genético, no hallados con el algoritmo diagnóstico actual, y cuantificar la mejora diagnóstica.

Estudio retrospectivo de 35 genes de CH en 6507 pacientes con sospecha de CH. Análisis por panel NGS mediante un algoritmo específico para detección de variantes a baja frecuencia alélica (5-20%). Filtrado de variantes por: ubicación en región de interés (exón ±20 pb), clasificación de patogenicidad, detección de la variante en otras muestras, fenotipo asociado e inspección visual en IGV. Confirmación de las variantes seleccionadas mediante single-nucleotide primer extension (SNuPE).

De un total de 4.537.757 variantes con frecuencia inferior al 20%, se seleccionaron 130 para inspección visual y revisión del fenotipo. Tras este análisis, 25 variantes se eligieron para comprobación ortogonal por SNuPE, confirmándose un total de 13 con frecuencias alélicas del 5-18%. Estas variantes a baja frecuencia suponen el 1,5% del total de las 890 variantes patogénicas detectadas en esta cohorte, destacando el gen APC donde estas variantes en mosaicismo llegan a representar el 16% del total de patogénicas identificadas. El resto de variantes se encuentran en genes que a priori podrían relacionarse con el fenotipo del paciente (BRCA1, BRCA2, CHEK2, MLH1, TSC2, VHL), actualmente se están validando en otros tejidos para excluir casos de hematopoyesis clonal.

El nuevo algoritmo de detección de pacientes mosaico incrementa el rendimiento diagnóstico siendo los más prevalentes los casos de mosaico genético en APC asociados a poliposis familiar.