Estudios moleculares y genéticos de nuestro grupo y otros han aportado pruebas del papel del remodelador de la cromatina CHD4 en el desarrollo y función del sistema cardiovascular en mamíferos. Mutaciones en CHD4 se han asociado a enfermedades cardiovasculares y a otras patologías humanas tales como cáncer. Este trabajo se centra en la comprensión del impacto de las mutaciones de CHD4 como agente causal de ciertas patologías cardíacas y cardiovasculares, dado el papel emergente de CHD4 en el desarrollo cardiaco y la integridad vascular en mamíferos.

Hemos revisado las mutaciones de CHD4 descritas en la literatura en pacientes con trastornos del desarrollo, síndrome de Sifrim-Hitz-Weiss, cardiopatías congénitas, epilepsia y angiopatías, que presentaban anomalías cardíacas y/o cardiovasculares. 

Identificamos 35 mutaciones, en la región codificante del gen CHD4, en residuos conservados evolutivamente, lo que permitió especular que pueden ser muy importantes en la función de la proteína, contribuyendo al fenotipo patológico. Las mutaciones son mayoritariamente de novo y sin sentido (90%), además de pequeñas inserciones (c.3033_3034?insCTGAATGTG), deleciones (c.3023_3031del)  y mutaciones que afectan el proceso de splicing alternativo (c.c.1686+1G>T).

Aunque es difícil establecer la causalidad de las mutaciones de CHD4 en ciertas anomalías cardíacas, existen estrategias para dilucidar sus efectos funcionales. Un ejemplo, es la mutación, M202I, descrita en pacientes con síndrome de Sifrim-Hitz-Weiss con anomalías cardíacas. Modelos de ratón con esta mutación desarrollan hipertrabeculación ventricular y no compactación muriendo al nacer, lo que demuestra que esta mutación tiene un efecto causal de la afección cardiaca. Análisis in silico sugieren que muchas de estas mutaciones son patogénicas con efectos en la funcionalidad de CHD4.

En conclusión, este estudio arroja luz sobre el papel de ciertas mutaciones de CHD4 en patologías cardíacas y/o cardiovasculares, abriendo las puertas a investigaciones genéticas, funcionales y clínicas como base para el desarrollo de futuras terapias dirigidas.