Las mutaciones somáticas que conducen a la hematopoyesis clonal están surgiendo como factores de riesgo para varios trastornos relacionados con la edad, especialmente en enfermedad aterosclerótica. Sin embargo, la pérdida del cromosoma Y (LOY, del inglés Loss Of-Y), que es la mutación somática más frecuentemente detectada expandida clonalmente en sangre, ha sido escasamente investigada en el contexto de la aterosclerosis. El objetivo de nuestro estudio ha sido evaluar la asociación de LOY con la aterosclerosis subclínica.

Hemos analizado datos transcriptómicos de una cohorte de 448 hombres sanos de mediana edad del estudio PESA para detectar individuos con extrema regulación a la baja de los genes del cromosoma Y (Extreme Downregulation of Y, EDY, una firma transcripcional de LOY). Tras identificar EDY, hemos evaluado su asociación con el riesgo de desarrollar aterosclerosis y hemos realizado Single Cell RNAseq de 5 controles y 4 individuos con EDY para obtener una comprensión más profunda de los posibles mecanismos subyacentes a la asociación entre EDY y la aterosclerosis.

Encontramos que EDY está fuertemente asociado con un aumento de aterosclerosis subclínica, independientemente de factores de riesgo convencionales y otras mutaciones vinculadas a hematopoyesis clonal. Esta asociación se acompaña de cambios sustanciales en el transcriptoma de monocitos circulantes, encontrándose una sobreactivación de varias vías relacionadas con la adhesión de monocitos al endotelio y la migración transendotelial, lo que sugiere que EDY/LOY contribuye a la aterosclerosis modulando los fenotipos de las células inmunitarias.

Nuestros resultados identifican a EDY/LOY como un nuevo factor de riesgo para la enfermedad cardiovascular aterosclerótica y sientan las bases para el desarrollo futuro de estrategias personalizadas de atención preventiva adaptadas a los portadores de esta mutación somática en células hematopoyéticas.