La causa genética más frecuente de la nefropatía tubulointersticial autosómica dominante (NTAD) es la inserción de una base nucleotídica en la región de repeticiones en tándem de numero variable (VNTR) del gen MUC1. Debido a la presencia de estas secuencias repetitivas, el empleo de tecnologías NGS para la detección de estas variantes se encuentra limitado, haciéndose necesario el uso de técnicas como el Snapshot o la utilización de técnicas completarías para confirmar su presencia.

Teniendo en cuenta la importancia de poder identificar estas variantes, las limitaciones de las librerías disponibles y el consumo de recursos extras que requiere la confirmación mediante técnicas complementarias, se planteó el objetivo de mejorar la capacidad de identificación de variantes en el gen MUC1, con especial atención a la región VNTR.

Para obtener una mejor calidad y cobertura del gen MUC1 y la región VNTR, se diseñó una librería enriquecida con un total de 25 sondas específicas para su secuenciación mediante NGS. Para confirmar la presencia de las variantes identificadas en esta zona, se realizó su secuenciación mediante tecnología Sanger.

A partir de una cohorte de pacientes con sospecha de nefropatía hereditaria se identificó un total de seis pacientes portadores de dos variantes en la región VNTR: p.Gln163fs y p.Ala144fs. Ambas variantes se producen por la inserción de una citosina, ocasionando un cambio en la pauta de lectura y en consecuencia la terminación temprana de la proteína.

El enriquecimiento de las sondas utilizadas para la secuenciación NGS del gen MUC1 permite la identificación precisa de variantes genéticas en la región VNTR, facilitando la identificación de variantes posiblemente asociadas al desarrollo de NTAD. Esta aproximación nos permite realizar un screening de los diferentes genes implicados en la patología mediante el mismo test, además de poder detectar variantes no descritas en la región VNTR de MUC1.