Con la implementación de la secuenciación de nueva generación (Next Generation Sequencing, NGS), el proceso de diagnóstico de enfermedades metabólicas hereditarias (EMH) ha sufrido un cambio sustancial. Si durante décadas se ha realizado paso a paso (sospecha clínica, fenotipo bioquímico y finalmente diagnóstico genético), actualmente cada vez más se recurre directamente al estudio molecular mediante NGS. Esta potente herramienta ayuda a instaurar un diagnóstico más temprano cuando se encuentran mutaciones claras en un gen candidato, pero en otros casos, la identificación de variantes de significado incierto (VUS) puede ser una limitación para dilucidar el diagnóstico real. Pretendemos comprobar cómo los estudios bioquímicos contribuyen al diagnóstico cuando se detectan VUS en homocigosidad o en heterocigosidad compuesta en un gen candidato.

Se estudiaron 413 pacientes con sospecha de EMH mediante secuenciación del exoma completo. Los datos se analizaron utilizando paneles de genes candidatos virtuales. Los análisis bioquímicos se realizaron utilizando técnicas de rutina disponibles en nuestro laboratorio para el diagnóstico de EMH.

Se consiguió llegar al diagnóstico genético en un 44% de los 413 pacientes analizados (181/413). En 152/181 de los pacientes (84%), se identificaron la/s mutación/es claramente patogénicas en un gen candidato asociado a la patología. Por el contrario, en 29/181 de estos pacientes (16%) se detectó al menos una VUS en un gen candidato, cuestionándose así el diagnóstico. Sin embargo, en todos estos pacientes, los análisis bioquímicos correspondientes realizados, demostraron alteraciones compatibles con la enfermedad concreta candidata, confirmando la patogenicidad de las variantes y estableciendo así el diagnóstico definitivo. 

En el diagnóstico de las EMH, los análisis bioquímicos son estudios funcionales fundamentales para confirmar la patogenicidad de las VUS detectadas en genes candidatos. Estos resultados confirman la gran utilidad de estos estudios y el importante papel de los laboratorios de diagnóstico bioquímico de EMH.