Introducción: El estudio genético-molecular de la diabetes sindrómica monogénica (DMS) permite precisar el diagnóstico clínico, adecuar el tratamiento, predecir el pronóstico, brindar asesoría genética a los familiares afectos y realizar diagnóstico prenatal.

Objetivos: Caracterización clínica y molecular de una serie de DMS en seguimiento endocrinológico entre 2014-2022.

Métodos: Estudio de 30 casos con DMS diagnosticados mediante panel de NGS (MonDiabV3-4; 482 genes). Clasificación de variantes según criterios ACMG; priorización mediante criterios de confianza y calidad, cobertura (pb 20x >95%), FA en población control (<1% gnomAD controls), impacto y predicción de patogenicidad (CADD V1.6, score > 20).

Resultados: 17/30 casos presentaron diabetes mitocondrial (DMi), con la mutación m.3243A>G en MT-TL-1, 9 con DM y sordera (MIDD), 1 con encefalomiopatía, acidosis láctica y pseudoictus (MELAS),4 con MIDD y MELAS y 3 con DM, además 8 y 5 presentaron miocardiopatía hipertrófica y nefropatía avanzada, respectivamente; 5/30 Síndrome de Wolfram (SWF) por variantes patogénicas en WFS1 en homocigosis (HMZ) o heterocigosis compuesta (HTZc), todos con DM y atrofia óptica (AO), 3 con hipoacusia neurosensorial (HNS), 2 con disfunción urológica y neuropsiquiátrica y 1 con diabetes insípida (DI) e hipogonadismo hipogonadotropo; 3/30 SWF-like, por variantes patogénicas de WFS1 en heterocigosis, asociando AO (2/3) e HNS y DI (1/3); 4/30 Síndrome de Martínez-Frías (SMF), por variante patogénica fundadora de RFX6 en HMZ, con DM neonatal y anomalías biliohepatopancreáticas severas de infausto pronóstico (la única superviviente recibió un trasplante multivisceral); y el restante con 2 variantes en RFX6 en HTZc, presentó páncreas anular intervenido en la etapa neonatal y DM en la infancia.

Conclusiones: La DMi es la forma más frecuente de DMS en los casos analizados (56,6%), seguida de la asociada a SWF y SWF-like (16,7% y 10%, respectivamente). Los casos de SMF identificados están causados por una mutación fundadora prevalente en población gitana.