Las distrofias hereditarias de retina (DHR) son un grupo de enfermedades raras con una prevalencia de 1:3000-4000 personas. PRPH2 es uno de los genes causantes de DHR autosómicas dominantes no sindrómicas más frecuente (3,4-4,6%), con una gran variabilidad fenotípica intra- e interfamiliar. Este estudio analiza el espectro mutacional y clínico de PRPH2 en una cohorte española, describe variantes novel y correlaciones genotipo-fenotipo.

Técnicas moleculares clásicas o de secuenciación masiva (NGS) permitieron caracterizar con variantes en PRPH2 un total de 101 familias con DHR, no emparentadas, de nuestra cohorte (>5000 familias). Las variantes se clasificaron por tipo de mutación y localización en la proteína. Para determinar haplotipos comunes se analizaron polimorfismos de un solo nucleótido (SNPs). Los datos oftalmológicos disponibles de los 216 pacientes se obtuvieron mediante cuestionarios auto-informados y/o exploración oftalmológica. Los pacientes se clasificaron según criterios funcionales y/o morfológicos (distrofia macular; distrofia de conos/conos-bastones; o retinosis pigmentaria, RP). Los pacientes sin síntomas subjetivos fueron referidos como asintomáticos.

Se identificaron 56 variantes diferentes (11 novel), la mayoría missense (65%) y localizadas en el dominio D2-loop (77%). Las variantes más frecuentes en esta cohorte (p.Gly167Ser, p.Gly208Asp y p.Pro221_Cys222del) representan el 19% de familias. Los pacientes con variantes no truncantes, localizadas en el D2-loop o con fenotipos de RP presentaron edades de inicio significativamente más tempranas. Variantes en homocigosis o en combinación con otros genes dieron lugar a fenotipos más severos.

Presentamos la mayor cohorte de pacientes con variantes en PRPH2 conocida, recogida por un único centro. La mayoría de variantes de este gen se localizan en el D2-loop, reflejando su importancia en la interacción con otras proteínas. El análisis de haplotipos sugirió un probable efecto fundador para las variantes p.Leu41Pro y p.Pro221_Cys222del. Los fenotipos con alteración primaria de bastones tienen una afectación más severa. Por último, la elevada variabilidad fenotípica asociada a PRPH2 dificulta establecer correlaciones genotipo-fenotipo.