El cobre es un elemento vital para numerosos procesos metabólicos, incluyendo la respiración mitocondrial. La homeostasis del cobre en humanos depende de transportadores de cobre, entre los que el transportador de cobre 1 (CTR1), codificado por el gen SLC31A1, juega un papel fundamental. Recientemente, se han vinculado mutaciones bialélicas en este gen a un grave trastorno del neurodesarrollo. En este estudio presentamos datos clínicos, genéticos y bioquímicos de siete nuevos casos.

Siete pacientes de cinco familias diferentes fueron reclutados en instituciones de europa y USA siguiendo las aprobaciones éticas. Se llevaron a cabo análisis bioquímicos exhaustivos en sangre, orina y líquido cefalorraquídeo para marcadores metabólicos. Realizamos secuenciación de ARN para evaluar la expresión génica y se analizó CTR1 mediante Western blot. Además, se evaluó la capacidad respiratoria mitocondrial mediante respirometría de alta resolución.

Los individuos afectados presentaron un fenotipo clínico distintivo marcado por encefalopatía epiléptica de inicio temprano, retraso psicomotor profundo, hipotonía y problemas respiratorios recurrentes, con una alta tasa de mortalidad. La neuroimagen reveló atrofia cerebral, ensanchamiento del espacio subaracnoideo y anomalías de la sustancia blanca. El análisis genético identificó variantes homocigotas en SLC31A1, con la mutación p.His120Gln en cinco casos y dos casos homocigotos para las variantes p.Arg95Cys y p.Arg102Cys, respectivamente. Los estudios funcionales en fibroblastos demostraron una respiración mitocondrial deficiente.

Nuestros hallazgos amplían la delineación clínica de este síndrome recién descrito, particularmente para la variante recurrente p.His120Gln. Este estudio subraya las graves manifestaciones clínicas y el alto riesgo de mortalidad, y reitera la disfunción mitocondrial como característica. Estas observaciones contribuyen colectivamente a la creciente evidencia que relaciona la disfunción de CTR1 con la neurodegeneración y enfatizan la necesidad de una investigación adicional en intervenciones terapéuticas.