Alrededor del 70% de los individuos con síndrome Cornelia de Lange (SCdL, OMIM #122470) albergan variantes patogénicas en el gen NIPBL, en su gran mayoría de novo y constitutivas. Sin embargo, se ha estimado que un 13% de los casos se deben a eventos mutacionales postcigóticos, generando una condición mosaico en el individuo. Los análisis genéticos en diferentes tejidos apuntan a una selección purificadora en sangre, mientras que en fibroblastos o mucosa bucal se acumulan las células con la variante patogénica. El objetivo de este trabajo es describir la distribución del mosaicismo en diferentes tejidos y estudiar su dinámica en fibroblastos primarios de pacientes. 

Cuatro individuos con SCdL (3 varones, 2-8 años) y variante patogénica mosaico en NIPBL. Caracterización clínica y cálculo del score clínico. Determinación de la frecuencia alélica (FA) en distintos tejidos con un panel de genes (>1000X). Cultivo de fibroblastos primarios y monitorización de la FA con sondas Taqman.

Los cuatro individuos presentaron un fenotipo clásico del SCdL. La FA de la variante causal en fibroblastos fue de 0.46, 0.36, 0.30 y 0.47 respectivamente. Sin embargo, en sangre sólo pudo ser detectada en uno de los individuos (FA=0.09; 3174X). En cultivo, la monitorización de la FA reveló una acumulación progresiva a lo largo de los pasajes de las células con la variante patogénica hasta alcanzar el 100%.

El fenotipo de los pacientes mosaico con SCdL es tan severo como el de pacientes con variantes constitutivas. Incluso con una alta profundidad de lectura, es difícil detectar la variante patogénica en sangre, lo cual tiene una gran repercusión en el diagnóstico genético del SCdL. Las líneas celulares de fibroblastos isogénicos de pacientes mosaico constituyen un buen modelo para estudiar la dinámica del mosaicismo ya que se reproduce in vitro el comportamiento observado in vivo.