Introducción: Las displasias esqueléticas (DEs) constituyen un grupo de enfermedades caracterizadas por la organización anormal del tejido óseo y cartilaginoso. La clasificación actual de 2023 incluye 771 DEs y engloba un total de 552 genes.

Objetivos: Evaluar el rendimiento de secuenciación masiva (NGS) en el estudio de pacientes con DEs durante los años 2014-2023 en una unidad multidisciplinar.

Métodos: Análisis retrospectivo de nuestra cohorte de pacientes con DEs estudiados por panel de NGS (SkeletalSeq V3-V14, Roche Nimblegen) y exoma (WES).

Resultados: La cohorte consiste en un total de 2507 probandos (96 prenatales), de los cuales 264 tienen talla baja con anomalías esqueléticas leves (TB). Se obtuvo un resultado positivo en 1188. En 133 pacientes con resultado negativo en el panel se realizó WES, lo que permitió resolver 40 de los casos (rendimiento diagnóstico total 47%; 50% en DE y 29% en TB). Los patrones de herencia fueron: 924 (77,8%) AD, 196 (16,5%) AR, 42 (3,5%) XL, y 19 (1,6%) presentaban una sola variante en una DE AR. Un total de 31 probandos presentaban CNVs. Cinco pacientes presentaban un diagnóstico doble. El panel de NGS nos ha permitido detectar mosaicismo en 3 probandos y también 5 familiares. Además, se han realizado estudios funcionales para varias variantes de significado incierto (VUS).

Conclusiones: Hemos implementado una estrategia de panel y exoma para el diagnóstico de las DEs. Las ventajas del panel son: 1) cubre algunas regiones no codificantes no cubiertas en WES; 2) la alta profundidad de lecturas aumenta la detección de mosaicismo y CNVs. Sin embargo, WES permite la identificación de variantes en otros genes y la identificación de nuevos genes. También es importante complementar los estudios de secuenciación con la realización de estudios funcionales de VUS, ya que nos permiten reclasificar estas variantes como patogénicas, mejorando el diagnóstico y asesoramiento genético.