Las ataxias hereditarias son trastornos del movimiento clínica y genéticamente heterogéneos caracterizados por ataxia, alteración del equilibrio, y atrofia cerebelosa. La prevalencia se estima en 6-15 casos en 100.000 habitantes. La identificación de más de 400 genes responsables de ataxia hereditaria dificulta su diagnóstico genético.

Se incluyeron 295 pacientes con ataxia primaria y un espectro variable de signos secundarios incluyendo espasticidad, hipoacusia, pérdida de sensibilidad o temblor mioclónico. Se secuenció el exoma mediante NGS analizando 421 genes asociados a ataxia. Las secuencias obtenidas se analizaron mediante BWA, Picard-tools, SAMTools, VarScan, GATK y el algoritmo propio VariantSweeper. Se utilizaron ExpansionHunter y ExpansionHunter Denovo para el análisis de STRs, Mutect2 para el del genoma mitocondrial, y HLA-HD para el diplotipo HLA de los datos del exoma. 

Se identificaron 132 variantes causales, 53 previamente descritas y 79 no descritas en 66 genes asociados a ataxia. De 110 pacientes con ataxia tardía, 13 (11,82%) presentan en el gen FGF14 (SCA27B) repeticiones patogénicas (GAA)≥250 y 10 (9,10%) repeticiones (GAA)200-249 asociadas a nistagmo vertical. Se identificaron 10 nuevos STRs en genes relacionados con trastornos del movimiento. El análisis del ADNmt identificó 4 mutaciones potencialmente causales, 2 de ellas no descritas. Finalmente, un 16% de los casos de ataxia presentan diplotipo HLA de riesgo de ataxia por gluten. 

En este estudio se implementa un nuevo algoritmo para el diagnóstico genético de las ataxias hereditarias utilizando secuenciación NGS y nuevos algoritmos bioinformáticos. Con esta estrategia se identifican 132 variantes potencialmente patogénicas, 79 de ellas previamente no descritas, 10 nuevos STRs en genes relacionados con trastornos del movimiento, y se aumenta la tasa de diagnóstico de la ataxia hereditaria al 72%.