Variantes germinales en los genes del complejo de la succinato deshidrogenasa (SDHA, SDHB, SDHC, SDHD y SDHAF2), u otros de la misma vía (MAX y TMEM127) se asocian al síndrome de feocromocitoma y paraganglioma hereditario (FCC-PGL), con patrón de herencia autosómica dominante y penetrancia alta para SDHB/SDHD (70-80% a los 60 años), pero sin definir en el resto de genes. Las guías clínicas actuales recomiendan un mismo seguimiento para todos los portadores. Tras la implantación de un panel multigénico de predisposición al cáncer hereditario, observamos un alto número de portadores de variantes accionables (clase 4-5) en pacientes sin historia personal/familiar de FCC-PGL. Nuestro objetivo es revisar estos hallazgos incidentales en una población derivada de la consulta de Consejo Genético.

Diagnóstico molecular mediante el panel de NGS Hereditary OncoKitDx (Imegen) en el ADN germinal de sangre periférica, y análisis bioinformático mediante la plataforma DataGenomics (Imegen). Análisis de portadores y estudios tumorales se realizaron por secuenciación Sanger y MLPA (Multiplex ligation-dependent probe amplification).

De un total de 1398 casos, se identificaron 7 variantes accionables en los genes SDHA (3), TMEM127 (2), SDHC (1) y SDHD (1). Solamente un paciente, portador de variante en SDHD, mostró una clínica personal y familiar de FCC-PGL. Los dos tumores analizados con variantes patogénicas en TMEM127 no mostraron pérdida de heterocigosidad ni variantes somáticas que justificasen un segundo hit.

Los resultados de este estudio sugieren que la penetrancia de los genes SDHA y TMEM127 es más baja de lo estimado en la literatura. Se propone un asesoramiento y seguimiento diferente a los genes de alta penetrancia (SDHB/SDHD), dando más importancia a la carga personal y familiar de cáncer. Se requieren más estudios en población no seleccionada para precisar la penetrancia y definir unas recomendaciones adecuadas en pacientes portadores de variante patogénicas en los genes SDHA y TMEM127.