Los carcinomas de tiroides (TC) pueden clasificarse como medulares (MTC) o no medulares (NMTC). Aunque la mayoría de los TC son esporádicos, también existen formas familiares de MTC y NMTC (menos del 1% y del 3-9% de todos los casos de TC, respectivamente). Las mutaciones germinales en el protoncogén RET son las responsables de más del 95% de los MTC familiares, mientras que los NMTC familiares muestran un alto grado de heterogeneidad genética. La genética subyacente al TC familiar "no RET" sigue siendo poco conocida. Nuestro objetivo fue identificar genes de susceptibilidad en casos de MTC y NMTC familiar "no RET".

Se realizó la secuenciación del exoma completo (WES) en 58 individuos afectos y no afectos pertenecientes a 18 familias españolas. Tras el análisis bioinformático y la aplicación de pasos de filtrado y priorización, se realizó la co-segregación familiar de las variantes detectadas en todos los miembros de la familia disponibles (un total de 109 individuos).

Este enfoque dio lugar a la identificación de 53 variantes candidatas raras que muestran co-segregación con los fenotipos MTC y NMTC en 12 de 18 familias. Aunque no se detectaron mutaciones de genes comunes, se observó un enriquecimiento en procesos biológicos reguladores de funciones como proliferación, diferenciación, supervivencia y adhesión celular. Las funciones de los genes identificados, junto con la patogenicidad y las predicciones estructurales, nos permitió proponer a 36 de ellos como genes candidatos, sugiriendo nuevos loci relacionados con el TC y nuevas correlaciones genotipo-fenotipo.

Nuestra estrategia proporciona pistas sobre los posibles mecanismos moleculares subyacentes a las formas familiares de MTC y NMTC. Estos nuevos hallazgos moleculares, junto con los datos clínicos de los pacientes, son fundamentales para la detección precoz, el desarrollo de terapias personalizadas y la optimización del manejo clínico de los pacientes.