Anomalías congénitas del corazón (CHD) y del paladar (PA), son algunas de las características más comunes del síndrome de la deleción 22q11.2 (22q11DS), pero presentan penetrancia incompleta, incluso entre miembros de la misma familia, lo que sugiere la existencia de otros factores. La región 22q11.2 contiene genes nucleares mitocondriales, y dado que la función mitocondrial es crítica durante el desarrollo embrionario, hipotetizamos que la genómica mitocondrial, representada por variación heteroplásmica, o discordancia de ancestría entre genes nucleares y haplogrupo, está implicada en la variabilidad intrafamiliar de casos de herencia materna de 22q11DS.

Para evaluar esta hipótesis, estudiamos la transmisión de variantes del ADNmt, proporción de discordancia mitonuclear (MND) y cambios de ancestría de la región 22q11.2, en diecisiete pares madre-hija/o, afectados por 22q11DS, fenotípicamente concordantes o discordantes para CHD o PA, usando secuenciación de alto rendimiento para ADNmt y exoma.

Identificamos 26 variantes heteroplásmicas con frecuencia >1%, representando 18 transmisiones. La mediana del cambio de frecuencia alélica intrafamilar fue mayor en pares discordantes para PA, valor-p = 0.039, pero no significativa en pares discordantes para CHD, valor-p = 0.441. Se identificó sólo una variante clasificada como patogénica m.9507T>C, pero ésta no estaba relacionada a los fenotipos. Se observaron tres pacientes con MND por debajo del promedio esperado de una distribución aleatoria, dos de ellos parte de un mismo par, rango MND = [0,65 – 0,83], FDR < 0.008. Sólo se pudo evaluar cambios intrafamiliares de MND en el par mencionado anteriormente, y éste no fue significativo, delta MND = -0,03; valor-p = 0.133. No se observaron cambios intrafamiliares de ancestría en el segmento 22q11.2 en ningún par madre-hija/o.

Nuestros resultados no son consistentes con que la variación del ADNmt o discordancia mitonuclear contribuyen a la penetrancia incompleta de CHD o PA en este grupo de pacientes con 22q11DS de herencia materna.