Las displasias esqueléticas (DEs) presentan una alta heterogeneidad clínica y molecular que dificulta su diagnóstico. En consecuencia, el análisis del exoma (WES) ha emergido como una herramienta fundamental en su estudio genético. En nuestro laboratorio, esta aproximación ha permitido la obtención de un diagnóstico en un 26% de los casos sin causa molecular detectada mediante un panel de genes de DEs. No obstante, la constante identificación de nuevos genes causales evidencia la necesidad de la reevaluación periódica de casos no diagnosticados.

Objetivos: Incrementar la tasa de diagnóstico en una cohorte de 53 exomas individuales, duo o trio de pacientes con displasias esqueléticas y resultado previo de exoma negativo mediante la identificación de variantes en genes conocidos asociados a DEs y en potenciales nuevos genes causales.

(1) Análisis de WES mediante la herramienta VarSeq (Golden Helix). (2) Estudios de splicing en RNA de linfocitos de pacientes y ensayos de splicing in vitro mediante minigenes. 

Se ha logrado determinar una causa molecular probable en 17/53 (32%) de los casos, reflejando un aumento del 23% en la tasa de diagnóstico con respecto a los resultados iniciales. De las 22 variantes detectadas, 14 han sido clasificadas como patogénicas o probablemente patogénicas, siendo 4 de ellas reclasificadas como tal tras la realización de estudios funcionales. En 5/17 (37%) de los casos diagnosticados las variantes han sido detectadas en genes que fueron identificados posteriormente al análisis negativo inicial, 1 causado por isodisomía uniparental (MBTPS1, EMILIN1, COLEC10, ZFN492, RPL13). Se han identificado variantes en 5 posibles nuevos genes causales.

El reanálisis de exoma permite la identificación de nuevas variantes en genes causantes de enfermedad, así como la identificación de nuevos posibles genes candidatos, alcanzando el 50% de casos diagnosticados mediante esta técnica. El reanálisis de exoma debería ser realizado de manera rutinaria cada 1 o 2 años.