La fibrosis quística es un trastorno causada por variantes patogénicas bialélicas en el gen CFTR, que codifica un canal de cloro presente en la membrana celular cuya disfunción resulta en un aumento de la viscosidad de las secreciones en el sistema respiratorio, digestivo y reproductivo, preferentemente.

Presentamos tres casos identificados en nuestra Unidad en la que identificamos una variante intrónica en desequilibrio de ligamiento con una variante sinónima, en estado de heterocigosis compuesta con otras variantes patogénicas.

Estudio de CFTR mediante NGS. Las variantes patogénicas (ACMG) se validaron por secuenciación Sanger, incluídos los estudios en progenitores.

Los casos 1 y 2, primos hermanos maternos, comparten un fenotipo suave de la enfermedad pero con niveles elevados de cloro en sudor. En ambos casos, encontramos la variante c.2989-313A>T, en desequilibrio de ligamiento con la variante sinónima c.627A>G (p.A209A), y en heterocigosis compuesta con otra variante patogénica. Ambas variantes se encuentran en disposición trans, siendo la variante intrónica heredada en ambos casos vía materna.

El caso 3 fue identificado a través del cribado neonatal (TIR=55.28 ng/mL). Se detectaron niveles elevados de cloro en sudor, pero una clínica atenuada de la enfermedad. El análisis genético reveló la presencia de variantes similares a las encontradas previamente.

La detección de la variante sinónima c.627A>G (p.A209A) enfatiza la relevancia de estudiar la variante c.2989-313A>T en el intrón 18 de CFTR, ya que mejora la precisión diagnóstica y el asesoramiento genético. c.2989-313A>T ha sido clasificada como patogénica (ClinVar) por probable alteración del splicing. Tanto los pacientes diagnosticados en nuestra unidad como los reportados en la literatura científica con esta variante, presentan un fenotipo suave de la enfermedad aunque con niveles de cloro en sudor elevados.