El carcinoma renal de células claras (ccRCC) se caracteriza por la inactivación del supresor tumoral VHL, seguido de mutaciones secundarias en remodeladores de cromatina como PBRM1 y KDM5C (un componente del complejo SWI/SNF y una demetilasa de histonas). La inactivación de estos genes causa diferentes alteraciones transcripcionales capaces de transformar el microambiente tumoral. Este efecto  podría explicar la variabilidad en la respuesta de los pacientes con ccRCC a los fármacos antiangiogénicos e inmunoterapia. Nuestro objetivo es definir cómo PBRM1 y KDM5C modifican las características moleculares del ccRCC, analizando tumores con distintos perfiles genéticos generados en un modelo murino inmunocompetente.

Se generaron knock-out (KO) individuales, dobles y triples de Vhl, Pbrm1 y Kdm5c, en la línea celular de cáncer renal Renca mediante CRISPR/Cas9. Se generaron tumores subcutáneos y ortotópicos (bajo la cápsula del riñón) en ratones inmunocompetentes BALB/c, y se evaluó el crecimiento tumoral y potencial metastásico. Los tumores se analizaron mediante técnicas de inmunohistoquímica, RNA-seq y deconvolución inmune.

Todos los modelos testados desarrollaron tumores y la inoculación ortotópica generó metástasis pulmonares. Se confirmó una elevada vascularización e infiltración inmune en los tumores Vhl-KO. El agrupamiento jerárquico no-supervisado del transcriptoma separó los tumores según sus mutaciones, demostrando un alto impacto de Pbrm1 y Kdm5c en la expresión global. El score de la firma génica de linfocitos T-efectores reveló una menor actividad en los tumores Kdm5c-KO versus los Pbrm1-KO. Los tumores Vhl-KO estaban altamente infiltrados por macrófagos, y la pérdida conjunta de Vhl y Kdm5c resultó en una baja infiltración de células CD4, CD8 y T-reguladoras.

Este modelo murino inmunocompetente de ccRCC, que reproduce el perfil mutacional de los pacientes, permite explorar cómo PBRM1 y KDM5C transforman el microambiente tumoral, proporcionando una nueva herramienta para investigar la respuesta farmacológica y la progresión metastásica en esta patología.