Los Factores Inducibles por Hipoxia (HIF) 1a/2a son los reguladores clave de la adaptación celular a la hipoxia, potenciando la angiogénesis y agresividad de los tumores. La señalización HIF es máxima en los tumores renales con mutaciones en VHL, FH o genes SDH, que estabilizan estos factores y determinan su alta sensibilidad a la terapia anti-angiogénica. Además, datos ómicos preliminares sugieren que algunos carcinomas renales papilares (pRCC) pueden presentar altos niveles de HIF. El objetivo de este estudio es diseccionar molecularmente los pRCC centrándonos en esta vía, para identificar pacientes candidatos a recibir terapia anti-angiogénica.

Se analizaron datos ómicos públicos y propios (secuenciación de exoma completo/panel NGS germinal y somático; RNA-seq; metiloma) de dos cohortes de pRCC (TCGA-KIRP, n=289; Serie multicéntrica española, n=61). Se identificó un grupo de tumores con alta actividad transcripcional HIF1a/2a (“HIF-high”) mediante agrupamiento de K-medias, y se llevó a cabo un análisis de integración entre las características moleculares, de microambiente tumoral y datos clínicos de los pacientes.

El análisis mutacional de la cohorte TCGA-KIRP permitió detectar tumores con drivers conocidos, incluidos 5 casos FH-mutados no identificados previamente. El análisis transcriptómicoidentificólos tumores “HIF-high”, agrupadoscon los FH-mutados, y caracterizados por una expresión baja de genes del ciclo de Krebs, incluidos FH/SDH, baja actividad metabólica mitocondrial y un microambiente tumoral pro-angiogénico con alta infiltración inmune, de manera similar a los FH-mutados, pero con una metilación global inferior. En cuanto a las características clínicas, los casos “HIF-high” presentaron un estadio tumoral avanzado y peor supervivencia global. En la cohorte metastásica española también se observó este subgrupo de pRCCs, el cual presentaba características similares.

Definimos un nuevo subgrupo molecular de tumores pRCC con sobre-activación de la vía de HIF, cuyo microambiente tumoral sugiere una alta sensibilidad al tratamiento antiangiogénico y un potencial efecto en la inmunoterapia.