La secuenciación del exoma completo (WES) presenta un rendimiento diagnóstico menor que la secuenciación del genoma completo (WGS). Este hecho ha sido atribuido a la menor capacidad de WES para identificar variantes en genes de difícil secuenciación, variantes en regiones no codificantes y variantes de número de copias (CNVs). En el análisis de WES, la proporción de este tipo de variantes no ha sido bien caracterizada. Por ello, se estudió el rendimiento diagnóstico de WES, prestando especial atención a estas variantes.

Se analizaron 10.435 pacientes estudiados mediante WES en un laboratorio diagnóstico con gran volumen de muestras de amplio espectro clínico. La región diana abarca todos los exones codificantes (y regiones intrónicas +/-20 bp flanqueantes) de los genes que codifican proteínas, así como 1.501 variantes no codificantes. Se realizó análisis bioinformático de datos de secuenciación para la detección de CNVs. Un resultado positivo se definió como la presencia de una o varias variantes patogénicas o probablemente patogénicas en pacientes con fenotipos consistentes y patrón de herencia compatible.

El 27,3% de los pacientes presentó un resultado positivo. Variantes identificadas en diez genes supusieron >22% de los resultados positivos. Tres de estos genes (ANKRD11, TTN y PTEN) son considerados como genes de difícil secuenciación. CNVs supusieron el 13.9% de los resultados positivos, con un 12,2% de tamaño menor a 1.000 bp. Las variantes en genes de difícil secuenciación y las variantes en regiones no codificantes supusieron un 7,5% y un 1,1% de los resultados positivos, respectivamente.

Las variantes diagnósticas en genes de difícil secuenciación, en regiones no codificantes y de tipo CNV suponen el 22,5% de los resultados positivos en grupos de pacientes de amplio espectro clínico estudiados mediante WES. El ensayo de WES optimizado para la detección de este tipo de variantes puede proporcionar beneficios similares al ensayo de WGS.