El gen MACF1 (*608271) codifica una espectroplaquina de expresión ubicua, del que se conocen múltiples isoformas, que contiene dominios de unión a microtúbulos y actina, y es esencial para el funcionamiento y mantenimiento del sistema neuronal, y de otros tejidos como piel, hueso, e intestino. Hasta la fecha, variantes patogénicas en MACF1 -particularmente variantes missense de novo localizadas en el dominio GAR-, se han asociado a lisencefalia con malformaciones cerebrales complejas (OMIM #618325). A pesar de ser un gen intolerante a la pérdida de función (pLi=1), sólo se ha documentado una variante de este tipo en el dominio plaquina (N-terminal) asociada a esquizofrenia.

Se describen dos pacientes con nuevas variantes de novo en MACF1, sugiriéndose una nueva asociación fenotípica.

Estudio del cariotipo, MLPA de reordenamiento subteloméricos, array-CGH y exoma completo (kit xGenExomePanel v2.0) subpanelado a discapacidad intelectual y trastorno del espectro autista. Secuenciación Sanger para segregación en progenitores

En dos varones no relacionados de 14 y 7 años sin antecedentes familiares de interés se identificaron, respectivamente, dos variantes en heterocigosis previamente no descritas, sin frecuencia poblacional y con un origen de novo en el gen MACF1 (NM_012090.5): c.15259_15273delinsTCT (p.Arg5087_Phe5091delinsSer) –en región repetida rica en leucinas (LRR19) del  dominio “varilla” - y c.15697C>T p.(Arg5233Ter) la cual, presumiblemente, genera una proteína truncada (sin el dominio de unión a microtúbulos) y/o la degradación del ARNm por el mecanismo NMD. Ambos pacientes presentan retraso psicomotor, hipotelorismo y pabellones auriculares displásicos. El paciente p.(Arg5233Ter) presenta además pectus excavatum e hipotonía.

Se describen dos variantes de novo en el gen MACF1 en dos pacientes con retraso psicomotor y algunas dismorfias pero sin malformaciones cerebrales, sugiriéndose la asociación a un nuevo fenotipo. Son necesarios estudios adicionales que permitan establecer el mecanismo de patogenicidad y confirmar el fenotipo asociado.