Llegaron, con dos años de diferencia, dos hermanas para valorar estudio genético. Una de ellas (44 a.) presentaba baja agudeza visual y diagnóstico clínico de atrofia óptica. La otra (57 a.) presentaba miopatía desde la infancia, ceguera bilateral desde los 4 años y ataxia cerebelosa. También incontinencia vesical y síntomas digestivos (disfagia, estreñimiento). Diagnosticada, clínicamente, de ataxia hereditaria. 

En la paciente con diagnóstico de atrofia óptica se analizaron, mediante panel de captura, los genes OPA1, OPA3 y TMEM126A. A su hermana se le secuenció el exoma completo y genoma mitocondrial y se analizaron 44 genes asociados a formas aisladas y sindrómicas de atrofia óptica.

Con el análisis del panel de captura se detectó, en heterocigosis, la variante c.934C>T p.(Arg312Ter) en el gen OPA1 (NM_130836), una variante patogénica descrita en la bibliografía y asociada a atrofia óptica autosómica dominante clásica (ADOA).

En la otra hermana se detectó la misma mutación truncante acompañada de una segunda variante en el gen OPA1: c.1257A>G p.(Ile419Met). Esta alteración se encuentra con una frecuencia baja en la población general (0.006%) y se considera una variante hipomórfica ya que tiene un efecto leve sobre la función proteica y apenas causa sintomatología. No obstante, cuando esta variante se combina en trans con una variante de pérdida de función, aparece un fenotipo grave, con manifestaciones neurológicas, conocido como síndrome de Behr y causado por mutaciones bialélicas en OPA1.

La combinación en trans de las variantes p.(Arg312Ter) y p.(Ile382Met) en el gen OPA1 produce un fenotipo grave con atrofia óptica asociada a manifestaciones neurológicas diagnosticado como síndrome de Behr. En familias como ésta es importante el estudio de portadores ya que, según la variante heredada, los individuos pueden manifestar ADOA o presentar una clínica muy leve e incluso ser asintomáticos.