La hipercolesterolemia familiar (FH, OMIM_143890) se debe fundamentalmente a variantes genéticas en los genes LDLR, APOB, PCSK9 y LDLRAP1 con un rendimiento en el diagnóstico del 40-60%. El uso de secuenciación masiva permite el descubrimiento de nuevos genes causales. En este estudio se describen los casos de FH remitidos a una unidad de referencia entre enero-2018 y mayo-2023 analizados empleando paneles ampliados de genes.

Se incluyen pacientes remitidos a nuestra unidad de genética para estudio molecular por sospecha de FH. Se emplea un panel de genes relacionados con el metabolismo intermediario enriquecido en genes de la ruta del metabolismo lipídico. Captura/preparación librerías: KAPA Hypereprep Library-Prep, KAPA HyperChoice,KAPA HyperCapture, KAPA Universal Adapter y KAPA UDI Primer Mixes. La secuenciación se llevó a cabo en plataformas Illumina MiSeq, HiSeq4000 y NovaSeq6000. Las CNV encontradas por NGS se confirmaron por MLPA. El estudio de las variantes familiares se realizó mediante secuenciación sanger.

Se analizaron muestras de 1605 pacientes: 1343 casos índice y 262 familiares. Se encontraron variantes en 383 casos índice: 86% en LDLR, 12% APOB y 2% PCSK9. Se clasificaron 308 como patogénicas o probablemente patogénicas y 75 significado incierto. Se confirmaron variantes familiares en 186 casos. En pacientes negativos se amplió el análisis a otros genes encontrándose variantes en 24 de ellos. En 8 pacientes se detectaron variantes en ABCG5/ABCG8, 11 pacientes en APOE, y 5 en STAP1.

El estudio ampliado a otros genes permite identificar entidades cercanas con fenotipos parcialmente solapantes y, mejorar el rendimiento diagnóstico. Esto permite el manejo e instauración del tratamiento más adecuado así como el descubrimiento de nuevas dianas terapéuticas para el desarrollo de nuevos fármacos con la finalidad de prevenir la mortalidad y morbilidad por eventos cardiovasculares asociados a los trastornos del metabolismo lipídico.