La neurofibromatosis tipo 1 (NF1) es un trastorno genético autosómico dominante de penetrancia completa. La enfermedad es generalizada, pero en algunos pacientes, los hallazgos clínicos aparecen sólo en un segmento corporal (se trata de una NF1 en mosaico). Estos casos se deben a mutaciones poscigóticas.

Presentamos el caso de una paciente mujer con NF1 portadora en trans de dos variantes consecutivas en mosaico.

Se realizó NGS de alta profundidad para el análisis de SNVs e indels en la región codificante y los sitios de empalme de NF1 (NF1 NextGeneDx®) en sangre y frotis bucal. La captura se realizó mediante amplificación por PCR de los exones codificantes y las regiones intrónicas flanqueantes. Se prepararon bibliotecas utilizando el kit Nextera XT (Illumina), se secuenció (2x150) en el MiSeq (Illumina), el alineamiento fue frente al genoma hg19 y la anotación de variantes se completó con un pipeline propio.

Paciente con diagnóstico clínico de neurofibromatosis tipo 1 (múltiples manchas café con leche, neurofibromas y un neurofibroma plexiforme latero-cervical derecho). Se detectaron en trans las variantes patogénicas NF1 c.2327delC y c.2329delT (NM_000267.3). Estas variantes se han observado en distintos grados de mosaicismo tanto en sangre (VAF 20,3%; 40,5% respectivamente) como en frotis bucal (20,9%; 34,3%).

La frecuencia alélica de la forma wildtype y de cada una de las dos variantes en los tejidos analizados, sugiere una mutación de novo en uno de los dos alelos de NF1 en el estadio embrionario de una célula. Un error de reversión, pudo originar una reparación alternativa de la mutación en la hebra complementaria. Como resultado, se habrían originado dos células hijas portadoras de una variante patogénica diferente, aunque contigua. El organismo sería portador de 2 poblaciones celulares cada una de ellas con una u otra de las 2 variantes.