El síndrome de cáncer de mama y ovario hereditario (SCMOH) se ha relacionado con alteraciones deletéreas en genes implicados en la recombinación homóloga, como BRCA1, BRCA2 y PALB2, entre otros. Se han identificado variantes puntuales y variantes de número de copias (CNVs), e incluso la inserción de elementos transponibles, como secuencias Alu, como mecanismos de alteración de estos genes y otros relacionados con enfermedades monogénicas. Sin embargo, en muy pocos casos, se ha descrito la inserción de fragmentos de ADN mitocondrial (mtDNA) en secuencias codificantes de genes nucleares relacionados con enfermedad.

Se realizó la secuenciación masiva de un panel de genes asociados con SCMOH en ADN germinal, la amplificación por PCR y secuenciación del fragmento de interés en ADN, y se alineó bioinformáticamente con el genoma nuclear y mitocondrial.

La paciente, con historia familiar compatible con sospecha de cáncer hereditario, fue diagnosticada con un carcinoma ductal invasivo en la mama izquierda a la edad de 55 años. Tras realizar la secuenciación de un panel de genes asociados con SCMOH, se detectó en heterocigosis la variante patogénica c.2515_2516ins70; p.(Thr839Ilefs*14) en el gen PALB2. 65 nucleótidos de la secuencia de 70 nucleótidos insertada en el exón 6 de PALB2 eran coincidentes con un fragmento de mtDNA que comprende la secuencia del gen mitocondrial MT-TA, tRNA mitocondrial de alanina. Esta inserción se confirmó con secuenciación Sanger y secuenciación masiva.

No se identificó ninguna otra variante patogénica o de significado desconocido en la paciente. Siguiendo la clasificación de variantes del ACMG, esta variante se clasificó como patogénica.

Hasta nuestro conocimiento, se ha identificado la primera variante patogénica germinal causada por una inserción de mtDNA en un gen de susceptibilidad a SCMOH.