La barrera hematoencefálica (BHE) juega un papel importante en el mantenimiento de la homeostasis del sistema nervioso central. Su integridad se mantiene mediante moléculas de unión intercelular (JAM) y otras proteínas relacionadas como es ESAM (Endothelial cell-selective adhesion molecule). Las variantes bialélicas en los genes de unión estrecha JAM2/3 y OCLN se han implicado en hemorragia cerebral y trastornos del desarrollo neurológico (NDD). Presentamos el caso de dos hermanos, hijos de padres no consanguíneos con un fenotipo común de hemorragias cerebrales prenatales graves e hidrocefalia. Como resultado, presentaron tetraparesia espástica, convulsiones, y rasgos dismórficos sutiles. No se observaron hemorragias posnatales.

Secuenciación del exoma completo y RNAseq de ambos hermanos.

La secuenciación del exoma completo identificó la variante homocigótica ESAM (NM_138961.3):c.287del; p.Pro96LeufsTer33, ubicada en un bloque homocigoto de 2,3 Mb en el cromosoma 11q24.1, en ambos hermanos.

Los estudios de RNAseq identificaron la expresión diferencial de genes relacionados con uniones intercelulares, BHE y procesos de inflamación.

El análisis de segregación en la familia mostró que tanto los padres como las abuelas paterna y materna eran portadores, sin evidencia de consanguinidad. Estimamos el ancestro más reciente (TMRCA) en 28 generaciones, alrededor de 560-700 años.

Mediante la aplicación Genematcher se identificaron variantes bialélicas en homocigosis en ESAM en otros once individuos de siete familias de otros países del arco mediterráneo.

En conjunto, estos datos definen un nuevo síndrome genético caracterizado por hemorragias cerebrales  prenatales y NDD. El caso descrito aquí tiene varios patrones distintivos: 1) No hay consanguinidad a diferencia de otros casos descritos; 2) Muestra patrones de expresión alterados en genes relevantes. Todos estos hallazgos alertan sobre nuevas causas de hemorragia cerebral prenatal en el que está implicada la formación de la BHE y nos dirigen a nuevos genes y patrones de expresión que ayudarán al diagnóstico y tratamiento de estas enfermedades.