Los tumores con deficiencia en el sistema de reparación MMR se caracterizan por presentar ausencia de expresión de una o varias proteínas reparadoras (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2), alta carga mutacional e inestabilidad de microsatélites. La aparición de estos tumores puede deberse a condiciones genéticas (Síndrome de Lynch o CMMRD), un origen esporádico, o al denominado Síndrome de Lynch-like cuya etiología por el momento permanece desconocida. El objetivo de este trabajo es caracterizar molecularmente pacientes con tumores MMR deficientes para descifrar las causas y ofrecer un mejor seguimiento clínico a pacientes y familiares.

Se realizaron análisis de WES sobre muestras pareadas de tejido normal y cáncer colorrectal (CCR) y de RNA-seq en CCR en una cohorte de pacientes menores de 50 años que presentaban tumores con deficiencia MMR.

Se realizó el calling de variantes germinales y somáticas (GATK), el estudio de firma y carga mutacional tumoral (SigProfiler y pyTMB). Se llevó a cabo la cuantificación de la expresión (protocolo GTEx) y se evaluaron los niveles de expresión de los genes MMR.

Los tumores analizados mostraron cargas y firmas mutacionales compatibles con defectos en el sistema MMR. Tres pacientes presentaron alteraciones germinales en los genes MLH1 y MSH2, pero en dos de ellos no se detectó un segundo evento somático ni alteración en los niveles de expresión en su gen mutado; otro paciente no presentó alteraciones patogénicas a nivel somático ni germinal en los genes MMR.

Este estudio piloto muestra que los tumores con alteración de la vía MMR constituyen un grupo molecularmente heterogéneo. Los resultados de RNA-seq podrían indicar la existencia de segundos eventos mutacionales en genes distintos a los alterados en línea germinal en Síndrome de Lynch e incluso la implicación de nuevos genes.