Variantes nulas en ALPK3 (ALPK3nv) en heterocigosis simple representan una causa genética establecida de miocardiopatía hipertrófica (MCH). Algunos estudios han indicado que este sustrato genético estaría asociado a una enfermedad de aparición tardía y penetrancia incompleta.

El objetivo fue realizar un análisis de correlación genotipo-fenotipo ampliado con respecto a los portadores heterocigotos simples de ALPK3nv.

Se secuenció ALPK3 en 16.780 probandos con un panel ampliado de NGS (6.505 de los cuales fueron evaluados por MCH). Recopilamos una cohorte de casos índice y familiares (de nuestro centro y de casos de la literatura). Se analizó el comportamiento fenotípico, teniendo en cuenta la edad al momento del diagnóstico (EMD), grosor parietal del ventrículo izquierdo (GPVI) y un conjunto de eventos cardiovasculares (insuficiencia cardíaca y arritmias).

Una ALPK3nv fue identificada en heterocigosis en 110 (1,7%) probandos de 6.505 casos índice con MCH en nuestro centro. Para el análisis genotipo-fenotipo, se incluyeron un total 189 portadores heterocigotos y 21 con afectación bialélica (homocigotos o heterocigotos compuestos). En heterocigotos simples, la EMD fue de 53,4 (±15,2) años y el GPVI medio de 17,7 mm (±4,9). Los varones tendían a ser diagnosticados a una edad más temprana que las mujeres (56 vs 71 años, respectivamente, p<0,01). Se observaron cinco eventos asociados con insuficiencia cardíaca. El perfil clínico fue peor en los casos con afectación bialélica, con una edad media de diagnóstico más temprana y mayor grosor medio/disfunción del VI. Se observaron nueve eventos, la mayoría asociados a IC.

Variantes nulas de ALPK3 en heterocigosis simple pueden explicar el 1,7% de las MCH. Se asociaron con enfermedad de inicio tardío, especialmente en mujeres, principalmente con formas apicales y/o concéntricas, y fenotipo no particularmente grave.