La azatioprina y la 6-mercaptopurina son fármacos inmunosupresores pertenecientes al grupo de las tiopurinas utilizados ampliamente en enfermedades inflamatorias intestinales, entre las que destacan la Enfermedad de Crohn y la Colitis ulcerosa. Sin embargo, como consecuencia de este tratamiento, entre un 5 y un 25% de los pacientes desarrollan una mielotoxicidad inducida por el tratamiento con tiopurinas (MiT). Aunque existen variantes genéticas en TPMT o NUDT15 asociadas robustamente con el desarrollo de MiT, más del 50% de los pacientes que desarrollan esta toxicidad no son portadores de ninguno de los alelos de riesgo previamente descritos. El objetivo del presente trabajo se centra en identificar nuevos biomarcadores genéticos implicados en el desarrollo de MiT.

Se seleccionaron 154 pacientes tratados con tiopurinas (58 desarrollan MiT y 96 no desarrollan MiT) y que no presentan ningún alelo de riesgo en los genes TPMT y NUDT15. Mediante secuenciación masiva, se caracterizaron 32 genes implicados en la farmacocinética y farmacodinámica de las tiopurinas y se llevó a cabo un análisis de agregación de variantes (“Burden” y “SKAT-O”) comparando entre los pacientes que han desarrollado MiT y los que no la han desarrollado. Finalmente, se llevó a cabo un completo estudio funcional de las variantes asociadas para esclarecer los mecanismos moleculares implicados en el desarrollo de esta toxicidad.

Nuestra estrategia nos ha permitido identificar una sobre-representación de variantes raras deletéreas en el gen xantina deshidrogenasa (XDH) en el grupo de pacientes que han desarrollado MiT. El análisis funcional demuestra que algunas de las variantes encontradas producen una significativa disminución de la actividad de XDH.

Los resultados del estudio destacan la importancia del gen XDH en la MiT. Su validación podría impactar en la práctica clínica, mejorando la capacidad predictiva de MiT en pacientes tratados con tiopurinas.