El desarrollo de nuevas metodologías de estudio de enfermedades genéticas ha incrementado el potencial de diagnóstico, sin embargo, ha supuesto la identificación de numerosas variantes cuyas implicaciones son desconocidas. Bajo esta perspectiva, la ACMG, el grupo de trabajo Sequence Variant Interpretation de ClinGene, y la ACGS, han desarrollado guías para estandarizar la interpretación. El objetivo de este trabajo es mostrar nuestra experiencia en la implementación de estas directrices.

Se estudiaron 35 pacientes con sospecha de Síndrome Autoinflamatorio mediante NGS empleando el kit SureSelect-XT-HS Low Input Human All Exon.V8 (Agilent) y secuenciando en el equipo NovaSeq-6000 (Illumina). Se analizaron los datos empleando un pipeline propio sobre paneles virtuales conforme a la indicación clínica. La interpretación de las variantes se realizó según el cumplimiento de los criterios descritos en las guías de acuerdo con las evidencias disponibles.

Se identificaron 23 variantes de las que 69.6% resultaron VUS. Su categorización por impacto reveló que 14 presentarían una probabilidad menor al 50% de resultar patogénicas (6 VUS-ice cold, 7 VUS-cold, 1 VUS-cool), y únicamente 2 resultarían potencialmente candidatas a confirmar su patogenicidad mediante estudios adicionales (VUS-warm). Otras 4 variantes resultaron patogénicas, y las 3 restantes probablemente benignas incluyendo el Factor de Riesgo conocido p.R121Q en TNFRSF1A asociado a TRAPS. En base a estos resultados se obtuvo un probable diagnóstico genético en 3 pacientes.

El objetivo de los estudios genéticos es proporcionar un diagnóstico genético mediante la identificación de variantes causales que expliquen la clínica. La implementación de estas guías permite cribar variantes clínicamente relevantes entre la elevada tasa de variantes inciertas, optimizando recursos e incrementando la calidad diagnóstica, al reducir la incertidumbre de hallazgos inciertos hasta disponer de evidencias adicionales con el avance del conocimiento. No obstante, aspectos como la penetrancia incompleta o prevalencias elevadas no se ajustan a las recomendaciones actuales.