La secuenciación masiva y las herramientas que facilitan las conexiones entre pacientes e investigadores de todo el mundo han demostrado ser herramientas valiosas para el conocimiento de genes relacionados con los trastornos del neurodesarrollo y otras enfermedades.

Describimos las características clínicas y la correlación genotipo-fenotipo de un trastorno del neurodesarrollo distintivo causado por alteraciones de pérdida de función de novo o heredadas en el gen ZFHX4 (Zinc Finger Homeobox 4). Este gen codifica un factor de transcripción con homeodominio de dedos de zinc. Además, mediante modelos in vitro e in vivo mostramos la relación de ZFHX4 con este trastorno del neurodesarrollo.

Para establecer la contribución de las alteraciones en ZFHX4 a este nuevo trastorno del neurodesarrollo recogimos sistemáticamente datos fenotípicos de 54 individuos con microdeleciones o variantes de truncamiento en ZFHX4 utilizando herramientas como GeneMatcher y DECIPHER. Se realizó un análisis de las manifestaciones clínicas y un estudio estadístico para determinar posibles asociaciones entre éstas, el sexo de los individuos y el tipo de variantes que presentaban en ZFHX4. Para evaluar la presencia de un patrón facial distintivo se utilizó la tecnología DeepGestalt de Face2 Gene. La validación funcional se realizó con modelos in vitro y un modelo de pez cebra.

La pérdida de función de ZFHX4 se asocia de forma consistente con discapacidad intelectual, alteraciones del sistema nervioso central y del comportamiento, hipotonía y unas características faciales distintivas apoyadas por inteligencia artificial. Ocasionalmente se observan también hendiduras del labio y/o paladar y disgenesia del segmento anterior del ojo.

ZFHX4 parece ser esencial para el desarrollo neural y craneofacial y las variantes de pérdida de función de ZFHX4 están asociadas a este nuevo trastorno del neurodesarrollo sindrómico.