El trastorno del espectro autista (TEA) es un trastorno del neurodesarrollo caracterizado por dificultades en la comunicación, interacciones sociales y patrones repetitivos de conducta, que pueden estar acompañadas de otras comorbilidades. Hasta ahora las pruebas genéticas habituales en estos pacientes eran el análisis de array seguida de exoma, o viceversa. En este estudio nos planteamos evaluar la utilidad diagnostica de WGS como prueba de primer nivel para el diagnóstico del TEA.

Se reclutaron 150 familias con miembros afectados por TEA para un estudio de WGS en trío: 75 con estudios genéticos previos (array y exoma) sin diagnóstico y 75 sin prueba genética previa. La información clínica se ha registrado utilizando la terminología HPO (Human Phenotype Ontology). Preparación de librerías con el kit Illumina DNA PCR-Free Library Prep kit y secuenciación pair-end 2 x 150 bp en un NovaSeq 6000. Análisis secundario y terciario con el software Emedgene (Illumina, Inc.).

Se ha creado una base de datos con toda la información clínica y genómica disponible para ambas cohortes. Para abordar el análisis de WGS se ha desarrollado una estrategia de filtrado de las variantes detectadas en cinco niveles: un primer nivel en el que se priorizan variantes descritas como patogénicas o con alto impacto en la proteína asociadas al fenotipo del paciente, es decir, variantes con una alta probabilidad de ser consideradas causales; a niveles sucesivos en los que se utilizan parámetros cada vez menos restrictivos. A medida que aumenta el nivel, el número de variantes filtradas es mayor y por lo tanto conlleva un incremento en el tiempo necesario para evaluarlas.

El análisis comparativo de ambas cohortes ha permitido evaluar el potencial de la WGS en el diagnóstico del TEA. Además, se ha desarrollado una estrategia de filtrado que puede ser implementada en los procesos diagnóstico de rutina.