El diagnóstico de los errores innatos del metabolismo (EIM) se caracteriza por la disponibilidad de una batería de pruebas (bioquímicas, enzimáticas y genéticas) que pueden complementarse entre sí, y junto al fenotipo del paciente, permiten alcanzar el diagnóstico definitivo.

Entre 2015 y 2022 se estudiaron 5 pacientes con sospecha de EIM con pruebas diagnósticas no concluyentes.

Caso 1: Varón con sospecha de argininemia en cribado neonatal. Bioquímica: elevación de arginina, lisina y ornitina en plasma y orina. Secuenciación ARG1: negativa. Actividad enzimática arginasa en eritrocitos: normal. Exoma clínico: confirma EIM no descrito (deficiencia de CAT-2, gen SLC7A2).

Caso 2: Varón con sospecha de citrulinemia clásica en cribado neonatal. Secuenciación ASS1: negativa. Actividad enzimática en fibroblastos: 30%. Transcriptoma (RNAseq): expresión reducida y tránscritos aberrantes. Genoma: cambio no descrito c.598-757G>A en homocigosis que confirma citrulinemia.

Caso 3: Varón de 2 años con sospecha clínica de defecto de cetolisis y bioquímica compatible. Secuenciación ACAT1: variante probablemente patogénica en heterocigosis c.841G>A. Secuenciación masiva cuantitativa: expresión desbalanceada del tránscrito con la variante: 22% alelo normal y 78% alelo mutante. En estudio de regiones reguladoras cercanas y metilación.

Caso 4: Varón con acidosis láctica congénita. Exitus. Exoma clínico: negativo. Dos años después nace una hermana con clínica similar, con dos variantes en gen NARS2: c.959+9A>G (VOUS) y c.(822+1_823-1)_(959+1_960-1) (patogénica). Se identifican en el hermano en reanálisis. Pendiente estudio funcional en fibroblastos.

Caso 5: Varón con acidosis láctica congénita, hiperamonemia grave. Exitus. Exoma clínico: variantes en HLCS: c.1928_1932del (probablemente patogénica) y c.1520-62C>T (VOUS). Actividad enzimática en fibroblastos: normal. Se descarta el diagnóstico y se prosigue estudio.

En un pequeño porcentaje de casos con EIM las pruebas convencionales no permiten identificar la causa genética. Es fundamental la colaboración estrecha entre el clínico, el bioquímico y el genetista y la realización de estudios adicionales para obtener el diagnóstico definitivo.