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| 01. Introducción y Objetivos: Breve introducción indicando el propósito del estudio.: |
Variantes patogénicas en los genes de la vía mTOR provocan diferentes síndromes de sobrecrecimiento, epilepsia y trastornos del neurodesarrollo. La ganancia de función e hiperactivación de esta vía parece ser el mecanismo patogénico esencial de estos trastornos conocidos como mTORpatías. Se han descrito variantes somáticas cerebrales y variantes germinales de novo en el gen RHEB asociadas con malformación cortical, discapacidad intelectual (DI), megalencefalia y epilepsia.
La evidencia experimental sobre estas variantes patogénicas en este gen muestra un efecto de ganancia de función e hiperactivación de la vía mTOR. Los estudios en modelos in vivo sugieren que los pacientes con variantes patogénicas en el gen RHEB pueden beneficiarse de terapias con inhibidores de mTOR, como la rapamicina. |
| 02. Métodos: Descripción concisa de los métodos utilizados: |
La secuenciación completa del exoma se realizó en una mujer de 19 años afectada por DI leve, macrocefalia, epilepsia, escoliosis y trastorno por déficit de atención con hiperactividad.
El análisis de proteína de células sanguíneas de la paciente mediante Western blot ha determinado un incremento de la fosforilación downstream de la vía mTOR. |
| 03. Resultados: Resumen de los resultados obtenidos: |
Se identificó la variante heterocigótica p.Ile24Thr en línea germinal de novo en el gen RHEB. Se localiza en la región RAS y no consta en la población de control de la base de datos gnomAD. Se clasificó como probablemente patógena siguiendo las directrices del ACMG. |
| 04. Conclusiones: Basadas en los resultados obtenidos: |
Hemos identificado una nueva variante de la línea germinal de RHEB que expande el espectro de mTORpatías.
Se ha demostrado que la variante genera una ganancia de función en el gen RHEB e hiperactivan la vía mTOR.
Estos resultados moleculares sugieren que la paciente pudiera beneficiarse de alguna terapia con inhibidores de mTOR, como la rapamicina.
Será necesario disponer de más datos clínicos y ensayos clínicos que permitan confirmar el beneficio de rapamicina, tal como se ha determinado en ensayos en modelos murinos. |
