Las interferonopatías de tipo I son un grupo de enfermedades raras autoinflamatorias monogénicas asociadas a una elevada expresión de interferón de tipo I (IFN). En este trabajo presentamos un caso severo de síndrome autoinflamatorio en edad temprana, caracterizado por lesiones cutáneas, necrosis y calcificaciones intracraneales. Los objetivos de este estudio son la caracterización de una nueva mutación encontrada en NCOR2 y su relación con la aparición del fenotipo de IFN en el paciente.

Análisis WES del paciente y sus progenitores.

Análisis de ARN de célula única de células de sangre periférica.

Generación de modelo animal en pez cebra como avatar del paciente.

En el análisis WES del paciente no se encontraron mutaciones en genes ya descritos para enfermedades autoinflamatorias. Sin embargo, un análisis de ARN de célula única de células de sangre periféricas reveló una clara firma de interferón, siendo los neutrófilos y los monocitos las células que presentaban más niveles de expresión de Genes Estimulados por Interferón (ISGs). Trio-WES reveló una lista de mutaciones patogénicas candidatas, de las cuales, una de novo en el factor transcripcional NCOR2. Estudios anteriores han demostrado que NCOR2 se requiere para la represión del factor transcripcional IRF7. Aquí demostramos que las células del paciente expresan niveles similares de proteína de NCOR2 que donantes sanos, pero que los niveles de transcritos de IRF7 son mucho más elevados, sugiriendo que podría estar afectando a la formación del complejo necesario para reprimir la expresión de IRF7.

Células del paciente son más sensibles a la estimulación con IFNb que los controles, reforzando la teoría de que el feedback negativo de IRF7 está dañado. El modelo de pez cebra para caracterizar más en profundidad el fenotipo que da lugar cuando se sobre expresa NCOR2 silvestre y mutado, ya que observamos un fenotipo similar al de las células del paciente.